DeepMind突破Nature：人类基因组密码解码历程

智东西
作者 江宇
编辑 云鹏

智东西1月29日报道，今日凌晨，2024年诺贝尔化学奖得主、谷歌DeepMind CEO Demis Hassabis带领团队研发的AI基因组模型——AlphaGenome，登上了顶级期刊Nature（自然）最新一期封面。这是继AlphaFold之后，DeepMind又一项重磅生命科学研究登上Nature。

AlphaGenome旨在解决生物学中一个长期未解的难题：人类基因组中约98%的非编码区域虽然不直接产生蛋白质，却调控着基因的开启、剪接与表达，其变异常常与疾病风险密切相关，但难以用传统手段解析。

为此，DeepMind研究团队构建了一个全新AI架构，可输入百万碱基长度的DNA序列，并以单碱基分辨率，预测RNA表达量、剪接结构、染色质可及性、转录因子结合位点乃至三维结构等近6000项调控特征。

该项目论文题为《Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome（借助AlphaGenome技术提升调控变异的效应预测能力）》，也是首次有AI模型实现了对人类基因调控“从序列到功能”的统一建模。

过去40亿年积淀的生命遗传密码，如今正被AI工具以“统一建模”的方式重新解码。

DeepMind在2025年6月曾通过博客预告此项目，彼时AlphaGenome已向科研界开放预览API，重点在于构建一个更具解释力和泛化能力的DNA序列模型，作为一种“通用型变异解读引擎”投入研究使用。

此次正式发表在Nature的版本中，DeepMind团队不仅完成了全模态性能评估，更在多个疾病变异机制中展示了AlphaGenome的推理能力，包括如何准确预测TAL1致癌突变的激活机制，全面验证了AlphaGenome在剪接、表达、染色质状态等关键通路上的预测能力。

研究者认为，这一模型将为罕见病致因定位、新型治疗靶点发掘、以及合成生物学设计等方向提供强有力的通用工具。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10014-0

一、百万级DNA输入和碱基级预测，突破“长序列”与“高分辨率”难题

AlphaGenome的核心创新之一，是首次将输入DNA序列长度提升至100万碱基（1Mb），同时在输出层保持了碱基级别的预测精度。

这打破了以往模型在“长序列”与“高分辨率”之间的权衡。例如，以往的SpliceAI等模型虽然具备高分辨率，但受限于只能处理1万碱基以内的短序列，难以捕捉远距离调控。

而Enformer等模型虽能处理20万至50万碱基的长序列，却需牺牲精度，用128bp等为单位分箱预测，无法精准描摹剪接位点、增强子与启动子的细粒度结构。

在训练流程上，AlphaGenome采取了“预训练+蒸馏”的两阶段架构，通过多个TPU并行处理、序列平行化、U-Net结构和Transformer结合，既保留了细节，又扩大了上下文范围。

▲AlphaGenome模型架构、训练方案和综合评估性能

在跨24项基因组轨迹任务中，AlphaGenome在22项上超越当前最佳模型；在26项变异效应预测中，有25项达到或超过当前SOTA模型的表现。

▲研究团队基因组轨道上的预测性能进行了逐项评估

二、统一预测机制，变异影响“一键总览”

与传统模型需要分别针对不同任务（如剪接、表达、染色质结构）训练不同网络不同，AlphaGenome是第一个可在单次推理中同时输出11类模态（modality）预测结果的统一模型。

它支持从一段DNA序列中，直接推断出RNA表达水平、剪接位点及使用情况、染色质可达性、转录因子结合位点、组蛋白修饰模式、三维接触图谱等调控特征，且适用于人类与小鼠细胞在数千种不同细胞或组织类型中的表现。

这种“多模态联合”结构为突变解析带来了全新视角。

研究人员可以对任意一个DNA变异，通过模型快速预测它在多个调控层级的影响，并比较参考与突变版本的差异，进而推断该变异是否会导致表达上调、剪接改变，或染色质状态变化。

论文中特别展示了模型如何成功预测致癌突变激活TAL1基因的路径机制，验证了其在非编码区变异解释中的实际价值。

▲AlphaGenome对T-ALL中TAL1致癌突变的多模态预测示例

三、剪接预测能力升级，有望推动罕见病研究

RNA剪接异常是诸多罕见病（如脊髓性肌萎缩症、囊性纤维化）的致病根源，但传统AI模型往往只能识别剪接位点本身，而难以全面解析剪接使用率及剪接连接模式（splice junction）。

AlphaGenome首次在模型中引入了剪接连接点的直接预测能力（splice junction modeling），结合位点预测与使用率分析，构建出更完整的剪接调控图谱。

在GTEx等数据集中，该模型成功预测多个已知致病突变对剪接的影响，在ClinVar和MPRA等数据集上亦取得当前最优的评估成绩，在7个剪接效应任务中，AlphaGenome在6个上表现最佳。

▲AlphaGenome在剪接变异效应预测任务中达到SOTA水平

这项能力对于理解非编码变异如何引发病理剪接、用于新型诊断方法开发具有重要推动作用。

结语：继AlphaFold之后，DeepMind用AI再解“生命之书”

AlphaGenome的出现不仅为DNA序列建模设立了一个全新技术基线，也为生命科学研究者打开了一扇观察遗传调控全貌的新窗口。

其覆盖广泛模态、支持长序列输入、具备单碱基预测精度的能力，使其在解码基因调控代码、理解变异影响路径、指导合成DNA设计等领域具备广泛前景，下一代疾病机制研究、罕见病诊断及合成生物学提供了通用工具基础。

随着模型向学术界开放，AlphaGenome或将成为“基因版AlphaFold”的有力继任者。