诺奖得主团队研发新型基因疗法精准粉碎癌细胞染色质

这项发表于国际顶级期刊《自然》（Nature）的研究成果，由2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna团队主导。研究团队巧妙地将CRISPR-Cas12a2这种核酸酶改造为一种能够精准杀伤癌细胞的“分子武器”——一旦检测到癌细胞特有的基因突变信号，该酶便会立即粉碎细胞核内的染色质，从而诱导癌细胞死亡。

在癌症的发生与发展过程中，驱动基因的变异主要分为两种类型：一是原癌基因的过度激活，二是抑癌基因的功能丧失。目前临床上多数靶向药物仅针对前者，通过抑制剂来阻断过度活跃的蛋白。然而，对于抑癌基因的功能缺失型突变，传统药物几乎无能为力。

以人类癌症中最常见的突变基因TP53（编码p53蛋白）为例，其在卵巢癌和胰腺癌中的突变频率可高达90%。自该基因被发现以来的40多年间，科学界始终未能成功开发出针对突变p53蛋白的有效药物。这些突变蛋白表面缺乏稳定的结合“口袋”，传统小分子药物根本无法牢固附着，更遑论调控其活性。

Jennifer Doudna因开发被誉为基因“剪刀”的CRISPR-Cas9技术而荣获诺贝尔奖。此次，她的团队延续了基因编辑的思路：既然无法修复或抑制突变的蛋白质，不如直接清除携带这些突变基因的细胞。

研究者找到的关键工具是CRISPR-Cas12a2——一种核酸酶，原本是细菌用于抵御病毒入侵的免疫武器。当这种酶识别到入侵病毒的RNA后，便会启动无差别切割模式，将周围的RNA和DNA统统粉碎，从而导致细胞核内的染色质彻底瓦解，最终杀死被感染的细胞。

该研究指出，这种强大的破坏力如果能被精准控制，完全可以转化为清除恶性肿瘤细胞的利器。癌细胞虽然并非由外来病毒引发，但它们会转录出正常细胞所没有的突变RNA——这恰好为Cas12a2提供了精准触发的靶标。

为了验证这一设想，研究团队为Cas12a2专门设计了向导RNA（gRNA），使其能够精准识别包括TP53、EGFR突变以及MYC等致癌基因异常高表达的RNA转录本。

在体外细胞实验中，研究人员借助荧光标记和活细胞成像技术观察到，Cas12a2展现出极高的特异性。以EGFR缺失突变和极具挑战性的TP53单核苷酸变异（SNV）为例，Cas12a2仅在检测到突变RNA时才会被激活。一旦激活，癌细胞的细胞核便会出现碎裂或异常膨大，显示出严重的DNA损伤，最终停止生长并走向死亡，而正常健康细胞则毫发无损。

随后，研究团队将该疗法推进至动物模型验证。他们将编码Cas12a2的mRNA与向导RNA包裹在脂质纳米颗粒（LNPs）中，并注射到患有肝癌和肺癌的小鼠体内。结果表明，该疗法显著缩小了小鼠肝脏肿瘤的体积，延缓了肺癌的进展，甚至还推迟了肿瘤向身体其他部位的转移。更重要的是，小鼠体内未观察到明显的毒副作用或组织损伤。

这一疗法巧妙绕过了传统药物必须与蛋白质结合的物理限制——只需检测到突变的RNA即可触发杀伤机制。同时还具备高度的可编程性：科学家只需更换向导RNA的序列，就能快速针对不同的癌症突变开发出全新的治疗方案。

研究人员同时指出，这种新兴疗法的具体疗效仍需进一步验证。对小鼠组织进行深入分析后发现，治疗组残存癌细胞中的TP53表达水平显著降低——这表明肿瘤细胞可能会通过下调靶标RNA的转录水平来逃避Cas12a2的识别，这或许是未来该疗法出现耐药性的一条潜在路径。

参考文献：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10738-7