辉瑞前团队再获一亿美元融资专注小分子减重药物研发

近日，美国科罗拉多州博尔德市的生物技术公司Ambrosia Biosciences（以下简称Ambrosia）宣布成功完成1亿美元B轮融资。本轮融资获得超额认购，由Blue Owl Healthcare Opportunities、Redmile Group和Deep Track Capital共同领投，BVF Partners、Boulder Ventures等现有投资方继续跟投，Janus Henderson Investors、Samsara BioCapital及一家未公开机构作为新晋投资者加入。融资完成后，Blue Owl副总裁Sara Clarke加入公司董事会。

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从2024年12月完成由默克战略领投的2500万美元A轮融资，到如今B轮获得1亿美元超额认购，这家成立仅数月的初创企业，已迅速崛起为全球口服小分子减重药领域备受瞩目的新锐力量。

在礼来、诺和诺德两大巨头领跑、行业竞争日趋激烈的背景下，Ambrosia究竟凭借什么获得了顶级资本的如此青睐与重仓？

从Array到Ambrosia：一支被辉瑞验证过的小分子药物研发团队

追根溯源，Ambrosia并非传统意义上的初创公司，它更像是小分子药物研发标杆Array BioPharma（以下简称Array）在代谢疾病领域的延续与战略重生。

深入探究Ambrosia的背景，所有核心线索都指向Array。无论是公司的联合创始人Kyle Lefkoff和David Snitman，还是核心研发负责人Patrice Lee、Erik Hicken，乃至其贯穿始终的小分子药物设计理念与开发逻辑，都深深植根于Array的成功基因之中。

Ambrosia团队（图源自Ambrosia官方）

在Ambrosia的发展叙事中，Array并非一段尘封的历史。成立于1998年的Array，是美国小分子药物领域极具代表性的研发驱动型公司。它以结构生物学和药物化学为核心根基，专注于攻克激酶等高难度靶点，凭借严谨的成药性优化与高效的临床转化能力，成功推出了Encorafenib和Binimetinib两款获批上市的核心药物，主要用于治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤，其联合用药方案显著改善了患者的总生存期与无进展生存期。

除了已上市产品，Array团队还将针对BRAF突变转移性结直肠癌（mCRC）的Encorafenib+Binimetinib联合西妥昔单抗的三联疗法推进至III期临床。2019年5月公布的BEACON研究阳性顶线结果显示，该疗法能显著提高总缓解率和总生存率，并将死亡风险降低48%，有望成为首个无需化疗、针对BRAF突变型mCRC患者的靶向治疗方案。

2019年6月，辉瑞与Array达成最终收购协议，以每股48美元、总计114亿美元的全现金交易收购其全部股权，溢价高达62%。这笔交易于同年7月完成，成为当年肿瘤领域最重磅的并购案之一。辉瑞在公告中明确表示，此次收购旨在强化其在实体瘤领域的布局，并获取Array丰富的在研管线及对外授权产品的长期收益。这不仅是对Array管线价值的认可，更是对其团队在小分子药物全链条研发能力上的高度定价。

收购完成后，Array的核心研发团队并未解散。这批长期协作、共同推动过30多项IND申请、25个新分子实体、7款FDA上市药物的骨干成员，积累了深厚的研发与转化经验。他们最擅长的，正是基于结构的理性药物设计与高成功率的临床开发。而这些核心能力，显然具有跨疾病领域的普适性。

因此，在2024年，借助辉瑞业务重组的契机，这支承载着完整Array基因的团队选择独立创业，将一套在肿瘤领域被反复验证成功的研发范式，战略性地迁移至代谢疾病这片市场广阔的黄金赛道。与其说是另起炉灶，不如说这是一次基于核心竞争力的研发视角战略转移。

冷冻电镜+AI驱动：聚焦多肽结合位点之外的变构区域

目前，Ambrosia的研发重心是开发针对B类GPCR家族的口服小分子药物。GPCR即G蛋白偶联受体，而B类GPCR属于分泌素家族，是一类专门结合多肽激素、参与调控代谢、内分泌与骨骼功能的重要靶点。

司美格鲁肽、替尔泊肽等肽类药物已成功验证了GLP-1R、GIPR等靶点的巨大临床价值。但这类大分子药物存在固有局限：在胃肠道中易降解、大多需要注射给药、生产成本较高，且口服剂型的生物利用度挑战巨大，仍有广阔的优化空间。

相比之下，口服小分子药物的优势则更为突出：生产成本更低、化学稳定性更强、可实现常规口服给药，患者依从性与可及性也显著提升。

尽管开发小分子GLP-1药物已成为行业共识，但其研发难度却有目共睹。根据Ambrosia官方数据，全球已有近40%的获批药物以GPCR为靶点。然而，在代谢疾病中占据核心地位的B类GPCR，至今仍缺乏成熟的口服小分子疗法。行业并非没有尝试，但多数项目止步于临床前，或在临床阶段遭遇疗效与安全性的挑战，最终能成功上市的产品凤毛麟角。

这一长期空白的背后，是B类GPCR与生俱来的研发“天堑”。作为结合多肽激素的分泌素家族，这类受体的配体结合界面大、构象高度柔性、激活机制复杂，传统小分子难以稳定结合并有效激活，想要同时兼顾口服吸收、代谢稳定性与靶点选择性，更是难上加难。

GLP-1R与小分子配体结合的三维结构示意图（图源自Ambrosia官方）

真正改变这一格局的，是2017年冷冻电镜技术对GLP-1R三维结构的高分辨率解析。在此之前，研发人员只能在机制模糊中进行盲筛；而高分辨率结构的出现，让受体的结合口袋、作用界面、激活路径第一次被清晰“看见”，小分子药物设计从此从“经验试错”转向了“精准的理性设计”。

Ambrosia正是站在这一技术革命的节点上，构建了自身独特的研发壁垒。公司以冷冻电镜结构生物学、生物物理结合实验与AI驱动的分子设计为核心技术平台，先通过高分辨率结构解析锁定受体的关键作用位点，再由人工智能算法定向生成和优化化合物骨架，最后依托内部完整的药物化学与生物学实验室进行快速迭代与验证。

与当前主流小分子GLP-1药物大多沿用与多肽相似的受体激活模式不同，Ambrosia选择跳出同质化竞争，将研发重心放在多肽结合位点之外的变构调节区域。他们致力于开发具有高口服生物利用度、高代谢稳定性、且具备联合用药潜力的差异化分子，通过精准调控受体的信号偏向性，优先激活胰岛素分泌与代谢调控通路，同时尽可能规避引发恶心、呕吐、腹泻等胃肠道副作用的信号传导，从而从分子源头提升治疗窗口与安全性。

分别靶向GLP-1/GIP/Amylin：构建口服小分子独立制剂的组合疗法体系

当礼来的Orforglipron率先撞线，全球口服小分子GLP-1赛道进入上市与Ⅲ期临床并行的竞速阶段时，行业很快意识到：能够推进至临床，并不等同于可以成功上市并普及。辉瑞的danuglipron因肝损伤信号终止开发，也印证了对于B类GPCR小分子而言，在疗效之外，安全性与长期耐受性才是真正的决赛门槛。

与此同时，替尔泊肽的成功已验证了GLP-1R/GIPR双靶点协同的临床价值。但设计单一分子同时高选择性作用于多个靶点的小分子药物，化学难度极高，且学界对于GIP受体在代谢调控中的最佳作用模式（激活或拮抗）尚未形成统一结论。

在这个关键节点上，Ambrosia走出了一条更稳健、更可控的差异化路径——围绕GLP-1R、GIPR、Amylin（胰淀素）三大代谢核心靶点，搭建了一套可单药使用、可灵活组合、可定制剂量的口服小分子管线矩阵：

口服小分子GLP-1R激动剂（核心管线）：采用全新化学结构设计，聚焦于更低的有效剂量、24小时长效覆盖以及优异的联合用药潜力，目标是成为同类最佳（best-in-class）药物。本轮融资将重点支持该项目在2027年初进入I期临床试验。

GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）拮抗剂：旨在与GLP-1R激动剂联用以增强减重与降糖疗效，同时保持良好耐受性与剂量灵活性。

Amylin（胰淀素）激动剂：可每日一次口服单药使用，也可与GLP-1疗法协同，进一步抑制食欲、延缓胃排空，拓宽长期体重管理的应用场景。

Ambrosia现有管线（图源自Ambrosia官方）

Ambrosia并未追逐“一药多靶”的复杂化学路线，而是选择了分靶点开发、独立制剂组合的模块化策略。这样做的好处在于，便于根据患者的个体差异与治疗反应定制个性化剂量方案，从源头降低副作用风险，让临床开发路径与未来的商业化策略更加清晰、风险更可控。

在GLP-1赛道上，从不缺少能够推进至临床阶段的分子，但能走完完整开发周期、并具备长期使用价值与安全性的产品依然稀缺。Ambrosia的路径看似并不激进，但对行业而言，它的意义或许不在于讲述一个颠覆性的故事，而在于提供一种更可控、更贴近药物研发本质与患者长期需求的务实选择。

这也正是资本市场在如此拥挤的赛道中，依然愿意重金加注的核心逻辑：它不仅仅是在开发一款口服小分子减重药，更是在试图搭建一套更适配长期使用、更能覆盖广泛人群、更具剂量灵活性的代谢疾病综合治疗体系。

当投资热潮逐渐回归理性，代谢疾病药物的最终比拼，或许终将回归到最朴素的层面：能否做出真正适合大规模人群、可以安全、有效且便捷地长期日常使用的优秀药物。