KRAS靶点四十年研究终获突破性进展

2026年5月6日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》发表的一项重磅研究，为晚期胰腺癌的治疗带来了突破性进展。研究聚焦于一款名为daraxonrasib的创新靶向药，专门用于治疗既往接受过化疗但病情仍持续恶化的晚期胰腺癌患者。数据显示，在26名携带RAS G12突变、接受300毫克剂量作为二线治疗的患者中，客观缓解率达到35%，意味着超过三分之一的患者肿瘤显著缩小。更令人振奋的是生存获益：患者的中位无进展生存期延长至8.5个月，中位总生存期更是达到了13.1个月。

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这一数据具有里程碑意义。长期以来，晚期胰腺癌的二线化疗标准方案，其中位总生存期大多徘徊在6个月左右。daraxonrasib将生存期提升至13.1个月，实现了近乎翻倍的突破，为患者带来了前所未有的希望。

该研究的参与者之一，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Wungki Park医生分享了他的临床观察：部分患者在服药短短几天后，就反馈疼痛、乏力等症状得到了快速且明显的改善。“在传统的化疗方案中，我们很少能观察到如此迅速的症状缓解。”他指出。

胰腺癌因其早期诊断困难、进展迅速、治疗手段有限且预后极差，被称为“癌症之王”。2024年的数据显示，它已位居中国恶性肿瘤死亡原因的第五位。在美国，每年约有六万新发病例，超过半数在确诊时已属晚期，传统治疗下的中位生存期通常不足一年。daraxonrasib的优异数据，犹如在这道坚固的壁垒上，凿开了一道充满希望的光亮。

01 一个“不可成药”的顽固靶点

要深刻理解这一突破的价值，必须从其作用靶点——RAS基因说起。

在人体细胞内，RAS基因家族是调控细胞生长与分裂的关键信号通路开关。你可以将其想象为细胞内部的“交通信号灯”：正常情况下，它有序地传递“停止”或“前进”的指令，维持生理平衡。然而，一旦RAS基因发生特定突变，这盏信号灯便永久“失灵”，持续亮起“绿灯”，导致细胞不受控制地疯狂增殖，最终引发癌变。

RAS突变在多种实体瘤中广泛存在，尤其在胰腺癌中占比高达约90%。在其他常见癌种中，这一比例也相当可观：非小细胞肺癌约为15%-20%，结直肠癌约为30%-50%。

回顾历史，RAS基因早在1982年就被三个独立研究团队同时确认为首个人类原癌基因。然而，在其被发现后的数十年里，针对它的药物研发却屡屡受挫。诺贝尔奖得主詹姆斯·沃森曾坦言：“我们发现了致癌基因，但对它几乎束手无策。”

这种困境源于RAS蛋白独特的分子结构：其表面异常光滑，缺乏传统小分子药物能够结合并发挥作用的“口袋”，导致其长期被视为“不可成药”靶点。

真正的转机，源于研究范式的根本性转变。过去几十年，科学家们主要试图靶向并稳定RAS蛋白的“关闭”状态，但收效甚微。近年的突破性思路在于，转而靶向其“开启”的活性状态。daraxonrasib正是基于这一全新策略研发的。它通过一种创新的“分子胶”机制，精准地锁定处于激活状态的RAS蛋白，从根本上阻断异常信号传导。其另一大优势在于，它能同时抑制KRAS、HRAS、NRAS三种主要RAS亚型，突破了以往药物仅针对单一特定突变的局限性。

两组关键数据：奠定疗效基石

2025年4月，III期关键注册临床试验RASolute 302的顶线结果公布。该研究针对接受二线及以上治疗的转移性胰腺癌患者。结果显示，在总体人群中，daraxonrasib治疗组的中位总生存期为13.2个月，显著优于化疗组的6.7个月，将死亡风险降低了60%，且差异具有统计学显著性。

13.2个月对6.7个月的生存优势，在任何实体瘤的III期临床试验中都堪称卓越。数据公布当日，研发公司Revolution Medicines股价应声暴涨超40%，市值跃升至约257亿美元，市场用真金白银投下了信任票。

而2026年5月发表于《新英格兰医学杂志》的论文，则提供了更早期的I/II期临床研究数据，即本文开头引用的结果。这组数据作为独立的早期验证，为药物的疗效和安全性提供了重要的初步锚点。

在安全性方面，在168例接受300毫克或更低剂量治疗的患者中，治疗相关不良事件发生率为96%，其中3级及以上事件发生率为30%。最常见的不良反应包括皮疹、腹泻和恶心。与细胞毒性化疗常见的骨髓抑制等副作用谱不同，daraxonrasib的安全性特征总体可控，未出现非预期的严重安全信号。

基于这些积极数据，美国FDA已授予daraxonrasib突破性疗法认定和孤儿药资格。目前，Revolution Medicines已启动两项额外的全球III期注册研究，分别探索其在胰腺癌术后辅助治疗以及一线治疗中的应用潜力。

全球竞速：Pan-RAS抑制的广阔战场

当然，针对RAS靶点的药物研发竞赛，远未结束。

全球范围内，已有数款针对KRAS G12C特定突变的抑制剂获批上市。但在更具挑战性的pan-RAS（泛RAS）抑制领域，尚无产品获得完全批准。各大药企的竞争战线已经前移，在一线治疗、辅助治疗、以及覆盖更广突变谱的pan-RAS抑制剂等多个维度同步布局。

中国创新药企在此领域的进展明显加速。例如，加科思研发的口服pan-KRAS抑制剂JAB-23E73，已与阿斯利康达成总价值高达20.15亿美元的合作。其I期临床数据显示，在13例二线及以上胰腺癌患者中，客观缓解率达38.5%，疾病控制率达84.6%，这是中国自主研发的pan-KRAS抑制剂获得的最早临床验证之一。

劲方医药的口服KRAS G12D抑制剂GFH375，于2025年在中国启动了全球首个针对该靶点的口服抑制剂III期注册临床研究。2026年，该药获得中国国家药监局两项突破性疗法认定，并已取得美国FDA的快速通道资格。

正大天晴的口服pan-KRAS抑制剂TQB3205于2026年3月获得临床试验默示许可，中美双报均已获批。贝达药业的泛RAS“非降解型分子胶”抑制剂BPI-572270也于2026年1月获批临床，其作用机制与daraxonrasib同属靶向RAS(ON)状态的三元复合物抑制剂。

在相对成熟的KRAS G12C抑制剂细分赛道，中国药企已实现从零到三款药物上市并全部纳入国家医保目录的跨越。其中，劲方医药与信达生物合作的氟泽雷塞于2024年获批，成为国内首款、全球第三款上市的KRAS G12C抑制剂。随后，益方生物与正大天晴合作的格索雷塞、加科思与艾力斯合作的戈来雷塞也相继于2025年获批并进入医保。

然而，在技术难度更高、前景更广阔的pan-RAS抑制剂战场，中国药企大多仍处于临床早期阶段。与Revolution Medicines的差距，主要体现在源头创新机制的验证深度，以及III期关键临床试验的规模和推进速度上。

有行业分析指出，Revolution Medicines的核心价值或许不止于daraxonrasib这一款药物，更在于其背后的RAS(ON)抑制平台能否持续产出针对不同RAS亚型的“同类最优”药物。如果成功，其估值逻辑将从单一的生物科技公司，转向更具潜力的平台型精准肿瘤治疗公司。

显然，中国创新药力量在这一高价值赛道上的深度布局与追赶，正在全面加速。

启示与展望：从跟跑到定义赛道的距离

当年感叹对RAS“几乎一筹莫展”的沃森博士，或许未曾预见四十多年后的今天，这个难题正在被逐步攻克。

科学家们用了超过四十年的时间，才初步破解了这个驱动近三分之一实体瘤发生发展的关键“开关”。创新药的魅力正在于此：它并非简单的“先发制胜”。有的靶点从发现到成药历时六十年；有的赛道上，先行者可能折戟，而后来者凭借更优的分子设计实现反超。

RAS赛道似乎属于后者。在KRAS G12C等细分领域，先发红利已被兑现。而当前竞争的核心，正从“谁先上市”转向更深层次的命题：谁能覆盖更广泛的患者群体？谁能更早介入疾病进程（如一线甚至辅助治疗）？谁能实现更持久、更安全的疾病控制？

回顾KRAS G12C抑制剂的研发历程，中国药企以极高的效率和密度，完成了从临床开发、上市审批到医保准入的全链条布局，证明了我国产业体系强大的快速跟进和商业化落地能力。

但在代表未来方向的pan-RAS抑制剂研发上，叙事的主导权目前仍掌握在如Revolution Medicines这样的国际领跑者手中。这清晰地映照出中国创新药产业在源头机制创新积累与卓越临床执行力之间，仍存在需要奋力追赶的距离。

对于中国生物医药产业而言，RAS赛道的竞争远不止一个靶点的成败。它更像一面镜子，清晰地折射出从“快速跟进”到“引领创新”、从“参与赛道”到“定义赛道”之间，那段最关键、最考验核心创新能力的内功修炼之路，还有多长，以及我们正在如何加速跨越。