科学家成功构建首个可调控心跳的人源心脏起搏器类器官

心脏的每一次跳动，都始于右心房中一个微小而关键的组织——窦房结。这个被称为心脏“总指挥”的结构，在神经系统的精密调控下，持续发出电脉冲，指挥心房和心室协调收索泵血。一旦窦房结失灵，心跳可能变慢甚至停跳，严重时危及生命。然而，人类窦房结体积极小、位置隐蔽，人体样本极难获取；而小鼠等动物模型又无法准确模拟人类心跳及神经对心律的调控。如何在实验室中打造接近真实的人类“生物起搏器”，一直是心脏起搏和传导研究领域的重要挑战。

来自中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的研究团队在这一难题上取得了关键突破。曾安研究组与合利用人多能干细胞，在培养皿中成功构建了人源“生物起搏器”——窦房结类器官，并将其与心脏神经丛类器官连接，实现了神经对心跳的调控。相关研究成果于5月15日发表在《细胞-干细胞》上。

构建三维窦房结类器官

研究团队通过模拟胚胎发育过程中的关键信号通路，经过系统筛选，成功引导人多能干细胞分化形成了具有三维结构的窦房结类器官。该人造类器官并非简单的细胞集合，而是包含了与人体内窦房结起搏细胞高度对应的三种细胞亚型，能够自主产生稳定、节律性的跳动。

当将这个类器官与心房样类器官连接后，电信号能够从窦房结一侧顺畅发出并传导至心房样组织，首次在体外成功模拟了心脏中从“起搏”到“传导”的全过程。进一步的转录组分析显示，这些类器官在基因表达特征上与人类胚胎期的窦房结细胞高度接近，并能对多种调节心率的药物产生相应反应。

模拟疾病模型与药物筛选

为了探索该模型的疾病研究价值，团队利用基因技术在窦房结类器官中引入了与家族性缓慢性心律失常相关的KCNJ3 c.247A>C突变。结果显示，突变后的类器官跳动频率显著降低，成功重现了人类窦房结功能障碍的关键表型。

更关键的是，后续的实验发现，使用钾通道选择性阻断剂Tertiapin-Q可以有效改善这一异常节律。这一成果表明，该人源化模型不仅能够用于深入解析遗传性心律失常的发生机制，还可以作为一个全新的体外平台进行潜在治疗药物的评价与筛选。

实现神经对心跳的精细调控

在真实的人体内，窦房结并非孤立工作。心脏的自主神经系统如同一位“调音师”，会根据人体的运动、休息和情绪状态，通过迷走神经和交感神经实时调节心率，其中迷走神经的副交感成分主要负责降低心率。

为了在体外还原这一复杂的调控过程，研究团队进一步构建了富含副交感神经元的心脏神经丛类器官，并将其与窦房结类器官进行连接组装。实验结果显示，心脏神经丛类器官中长出的神经纤维能够主动向窦房结类器官延伸并形成有效的功能连接，并成功降低了窦房结类器官的自主跳动频率。

随后，团队更进一步，将心房样类器官也整合进来，搭建了一个“神经—窦房结—心房”的三类器官组装体模型。研究发现，神经发出的调控信号不仅作用于起搏器本身，还能逐级传递至下游的心房组织，导致心房节律协同减慢，成功模拟了体内神经系统对心脏起搏系统的精细调控过程。

揭示神经调控的分子机制

在此基础之上，研究团队结合对人胚胎心脏窦房结区域的空间转录组分析，绘制了人类窦房结及其周围神经微环境的高精度分子图谱。他们发现，人类窦房结起搏细胞中特异性富集表达一个名为GPR37的受体，而其配体PSAP则主要于邻近的神经元。

随后的类器官实验证实，这个调控轴发挥着关键作用——由神经元分泌的PSAP，如同一把精密的“钥匙”，作用于起搏细胞表面的GPR37受体，从而推动起搏细胞从初始状态向完全成熟的阶段发展。这也意味着，团队的发现不仅还原了实时心率调节的动态过程，更首次揭示了神经系统在长期发育层面促进人类心脏起搏系统成熟的内在分子机制。

该研究在体外成功重建了人类心脏天然起搏系统的关键功能及神经调控过程，为心律失常研究、药物筛选以及未来生物起搏器的开发提供了一个人源化的、高度可控的实验平台。这一成果的发表，标志着科学家在理解和治疗心律失常相关疾病方面迈出了重要一步。

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