垃圾标签机驯服不可成药蛋白 耐药肠癌迎来新希望

2026年6月10日23时（北京时间），国际顶级期刊《自然》（Nature）在线发表了由上海科技大学仓勇课题组及其衍生企业达歌生物共同完成的一项突破性合作研究。这项成果的核心意义在于：团队成功研发了一种靶向RNA结合蛋白HuR的分子胶降解剂，将这颗长期以来被认为“不可成药”的靶点，硬生生推进到可治疗的新阶段。更具关键价值的是，研究同时揭示——BRAF基因突变正是这类药物的“导航信标”，为复发难治的BRAF突变结直肠癌患者开辟出一条精准治疗的全新路径。

分子胶诱导泛素连接酶CRBN招募并降解HuR，从而调控BRAF RNA剪接的结构模式图

结直肠癌是全球第二大癌症致死原因。仅在中国，每年新发病例就超过51万，死亡人数约24万。其中，大约10%的患者携带BRAF功能获得性突变，而在这类突变中，超过八成属于BRAF V600E——一个公认的“高危分子”。

仓勇教授本人直言，这类患者的整体预后极差。常规的BRAF抑制剂（如恩考芬尼等）极易促使癌细胞启动“逃生通路”——MAPK信号重新激活，最终导致肿瘤耐药与治疗失败。即便联合使用EGFR抑制剂，患者的生存获益也相当有限。可以说，临床迫切需要一种全新的治疗逻辑，而非在旧有思路上修修补补。

不可成药靶点的新思路

HuR是一种RNA结合蛋白，日常负责“协助”那些促进癌细胞生长、侵袭和耐药的基因。过去十几年间，科学家们尝试过小分子抑制剂、RNA干扰等多种手段，试图将其清除，却始终无功而返——原因很简单：HuR表面光滑，缺乏经典的药物结合口袋，因而被归入“不可成药”靶点之列。

这项研究则换了一个完全不同的策略：不直接攻击HuR，而是将其“标记”为垃圾。他们使用的技术叫作“分子胶”。通俗地讲，这种小分子就像双面胶——一面粘住HuR，另一面粘住细胞内的E3泛素连接酶CRBN。后者是细胞自带的“垃圾标签机”，一旦被拉近，就会给HuR贴上“降解”标签，最终被蛋白酶体击碎、回收。

一石二鸟的战术

结果令人振奋。当HuR被降解后，癌基因BRAF的pre-mRNA剪接过程出现异常——如同装配线上的零件顺序被打乱，最终BRAF蛋白产量大幅下降。更妙的是，HuR降解的同时还能降低EGFR的表达，相当于切断了癌细胞重新激活MAPK信号的退路。打个比方，这招一石二鸟：既拆了发动机，又断了备用电源。

研究团队还通过无偏CRISPR筛选发现，HuR降解剂与EGFR抑制剂、BRAF抑制剂或MEK抑制剂联用，能产生显著的协同效应。在患者来源的肿瘤异种移植模型（PDX）中，这种联合疗法显著抑制了BRAF突变结直肠癌的生长——对那些反复耐药、无药可用的患者而言，这无疑意味着新的希望。

HuR分子胶降解剂调控BRAF可变剪接从而下调BRAF蛋白，并与BRAF、EGFR或者MEK抑制剂协同作用的机制示意图

从实验室到临床

基于这一发现，达歌生物成功开发出全球首款靶向HuR的分子胶药物——DEG6498。目前，该药物的新药临床试验申请已先后获得美国FDA和中国NMPA批准，正在开展临床Ⅰ期试验，旨在评估其在实体瘤（包括BRAF突变结直肠癌）患者中的安全性与初步疗效。