Reed Jobs用AI与风投重塑癌症攻克研究

Reed Jobs给人的第一印象是语速快、善于自嘲，并且像投入游戏一样全情投入工作。他并不刻意回避自己是史蒂夫·乔布斯之子这一身份，但也很少主动提及。当制片人Maggie在视频通话中询问他是否正在使用MacBook时，他几乎脱口而出：“你在开玩笑吗？”

他真正想要探讨的，是他在2023年创立的、专注于肿瘤学的风险投资公司Yosemite。Yosemite的运作模式堪称独树一帜：它将慈善资金与外部投资融为一体，专门挖掘早期学术研究的潜力，并从零开始孵化企业。三年下来，Jobs对Yosemite的未来发展充满雄心。他相信，人工智能在药物研发和临床试验设计中的渗透，正在让这一领域的机遇比他最初设想的扩张得更快。

他目前最引以为傲的投资组合，包括从Jennifer Doudna实验室的一笔资助中孵化出的Azalea（已进入临床试验阶段），以及与连续创业者Craig Crews共同创立的Quarry。Quarry的玩法非常独特，它围绕一种名为“诱导邻近”的治疗方法构建——该技术并非直接阻断致病蛋白，而是将其物理拖拽到细胞自身的降解系统旁，使其被“自动处理掉”。

大约三年前，Jobs在TechCrunch Disrupt上接受采访时，Yosemite才刚刚起步，彼时生物科技行业尚未从疫情后的市场崩盘中恢复。如今，团队已扩充至17人；多款重磅药物的专利同期到期，带来了一波新的市场机遇；人工智能也从边缘概念，转变为Yosemite业务的核心支柱。以下是那次对话的精华内容（经过编辑，有所删减）。

你们今年早些时候宣布了二期基金的首次募资，目标为3.5亿美元。Yosemite目前整体发展如何？

极度活跃。进展顺利，并且迎来了一批重要的新合伙人。Yosemite有两个独特之处：我们只专注于肿瘤学——它占据了整个生物科技领域的40%——并且我们喜欢亲自创建公司。我们并不认为癌症的解决方案已经躺在大型药企的抽屉里了；我们相信需要用新知识去创造它。为了在早期阶段降低风险，当这些想法还只是大学实验室里的雏形时，我们就用完全无附加条件的慈善资金进行小规模投入。第一期基金的20家公司中，有两家就是直接从这种资助中孵化出来的。

这3.5亿美元中，有多少投向自己孵化的公司，多少用于跟投其他项目？

大约三分之一投向自己孵化的公司——无论是我们自己的创意，还是与耶鲁、伯克利、斯坦福的学者共同搭建的项目。这需要投入大量时间和精力，所以只占三分之一。剩余的资金，则投给我们看好、并且愿意加入的由他人创立的公司。此外，基金总管理资产的2.5%会进入一个“捐赠人建议基金”，这是完全无附加条件的资助，再加上每年从管理费中拨出的100万美元。

现在谈业绩还为时过早，但向潜在投资人推介时，你们如何与其它生命科学VC竞争？

对我们来说确实还早，但Yosemite有能力在别人进场之前，在医学领域开辟新方向。我的团队已经在几个方向上取得了突破：表观遗传基因编辑——即改变基因表达强度，而非改变DNA本身的技术；以及安全地将基因编辑工具递送到特定细胞——这几乎是整个领域近十年的瓶颈。如果你想走在前沿，参与发现新领域，那么我们是最合适的合作伙伴。

你早期曾担心生物科技投资者过于保守，现在情况有所改变吗？

确实变了。2023年我创立Yosemite时，XBI指数还远低于2021年的高点，大型药企也没有积极并购。过去三年发生了多件大事：利率环境好转了；大型药企正面临史上最大的专利悬崖，手上却握着疫情时期积累的创纪录现金储备。这两件事叠加起来，在过去大约八个月里催生了一波活跃的并购。我们看到不少重大退出，比如礼来用70亿美元收购了Kelonia，抗体药物偶联物领域也出现了丰厚回报。一个很值得注意的案例是Revolution Medicines：他们针对KRAS——人类癌症中最常见的突变基因之一，长期被认为几乎无法成药——研发胰腺癌疗法，已经把胰腺癌最常见类型的生存期从12个月提升到了24个月，而这只是过去一年里发生的事。

你去年曾公开表达过对NIH削减预算的担忧。

遗憾的是，联邦政府的压力依然存在，但已不像以前那样构成长期威胁了。去年，有一届政府首次提出削减NIH预算高达40%——要知道，历史上最大的一次削减是2009年金融危机时的1%，那次就导致7000名NIH科学家失业。令人欣慰的是，参众两院以高度两党共识的方式完全否决了40%的削减方案。今年他们卷土重来，提出12%的削减幅度，仍然是史上最大，我预计同样会被拒绝。NIH资助获得超过90%的支持率。我个人认为应该采取进攻姿态——把预算增加到1000亿美元左右。从实际金额来看，NIH预算大概十年没涨过了，考虑到通货膨胀，实际上是在缩水。

AI目前在哪里正在改变医疗服务的交付方式？

美国医院是整个经济体中技术最落后的地方之一——仍然有大量业务依赖传真机和软盘。举个例子：呼叫中心，比如911急救分诊，全天候运营成本很高，非常适合AI介入。还有电子健康记录、放射科、病理科。但真正让我兴奋的是临床试验——这是药物研发中最花钱、最花时间的环节。一项III期癌症试验的成本大约是2.6亿美元，而且只有三分之一能成功。最大的成本来自患者招募和留存。AI可以帮助构建“合成对照组”——用现有患者数据生成一个模拟的未治疗对照组，这样只需要招募主动治疗组，患者需求量减半，试验速度大幅提升。FDA目前正在积极推动这个方向。

AI在药物研发方面是否被过度炒作了？

我认为这是一项了不起的进步，无论是在科学民主化还是加速研发方面都是如此。AI现在正在做的，是大幅加速很多繁琐的基础性工作——不一定做得更好，但速度极快，而且结果可复现。

AI还非常擅长发现我们过去从未能触及的靶点。历史上我们只能针对大约15%的基因组研发药物，因为无法干预蛋白质与蛋白质之间的相互作用——化学层面的难度太大了。这在过去几年已经改变，AI在其中发挥了重要作用。以Revolution Medicines为例：他们是首个针对KRAS成药的团队。KRAS几十年来被认为无药可用，因为它的表面几乎是光滑的椭圆形，没有可供药物分子嵌入和阻断的天然凹槽——就像一颗死星。大约10年前，安进的科学家在其中发现了一个隐秘的口袋，催生了首款KRAS靶向药Lumakras，但只对一种特定突变有效。AI所做的，是找出所有其他我们现在可以靶向的突变形式，并展示了阻断它的创造性新途径。

你们的公司正在攻克哪些“不可成药”的靶点？

最大的一个：p53。我们正从三家公司、多种策略同时出击。p53是一个肿瘤抑制基因——有一个著名的理论认为大象不患癌症，原因之一是它们拥有数十个p53拷贝，而人类只有一个，极易被破坏。p53是人类癌症中被抑制频率最高的基因；几乎每一种癌症都必须先将它清除才能存活。如果我们能够重新激活它，或者攻击其突变形式，那将是癌症的一个关键弱点，而这从未被实现过。我们认为已经找到了能够打击p53各种突变形式中那个暴露标记的方法。

请介绍一下Tune Therapeutics。

过去几年，Tune一直是临床开发阶段最具代表性的表观遗传编辑公司，靶向乙型肝炎——这种病影响超过2.5亿人，是肝癌的主要驱动因素。该技术允许我们在肝脏特定位点添加或去除甲基基团——一种附着于DNA的小化学标签，像调光开关一样，在不改变基因本身的情况下调节基因活性的强弱。你身体里的每个细胞DNA相同，但表达方式不同——想想白发：黑色素被甲基化并关闭了，所以你的身体仍然生发，只是不那么旺盛了。这与免疫系统老化、新陈代谢减慢是同一过程。乙肝病毒对身体来说是外来的，所以我们的目标是甲基化并沉默病毒本身——就像大约1%能自然清除病毒的人所发生的情况一样。

Histosonics是一家设备公司，这对Yosemite来说似乎不太寻常。

你说得对，我们通常不做设备。它是第一家将组织碎裂术大规模应用于肝脏肿瘤消融的公司，采用无创疗法——通过产生微小气泡再令其坍塌，来精准摧毁特定区域的组织，类似超声而非CT扫描。其主要项目针对胰腺癌和肝脏肿瘤——大多数胰腺癌会转移至肝脏，所以两者天然配对。我们认为这将成为两种疾病治疗的重要组成部分。

目前投资组合中有多少家公司？有没有失败案例？

两期基金合计接近25家。其中两家因为科学原因未能推进——我们按照科学里程碑分批次投入资金，因为介入阶段极早，有时会在科学层面遭遇失败。这在意料之中。

对于在权衡是否接受大型药企大额投资的创始人，你有什么建议？

大型药企是重要合作伙伴，但创始人需要将其视为动态目标——战略重心会随着管理层变化而大幅转移。新冠疫情之后，很多药企在传染病领域亏损，随即完全退出，比如辉瑞。及时了解谁在你的领域真正活跃，可能是最重要的事情。

创业者怎么才能进入你们的视野？

我们向所有人开放。在评估资助和公司时，我们会把申请者的简历从评审中拿走——我不想知道这个想法是谁提出的，也不想知道某人的头衔。我们资助过诺贝尔奖得主的实验室，也资助过首次申请者，对这两种结果同样满意。我们涵盖所有模式——小分子、放射性药物、基因治疗、免疫治疗、AI、数字健康。请给我们发邮件。任何有望影响癌症患者的想法，我们都想听到。

讲好故事对生物科技创始人来说，是不是像在其他行业一样重要？

遗憾的是，确实如此——我见过不少科学上很出色的公司，因为CEO不善于讲故事而失败。但通常来说，创始人和CEO并不是同一个人。创始人往往是学术背景的科学家——担任首席科学官或首席医疗官——而CEO是职业化的运营者，其职责包括融资和讲述公司故事。这种分工通常行之有效。

运营Yosemite三年，最大的意外是什么？

我们迎来了第一家市值万亿美元的制药公司——礼来，背后正是GLP-1——当今全球最畅销的药物类别。我们还看到早期迹象表明，GLP-1可能对神经退行性疾病和癌症具有保护作用，与减重效果无关，因为肥胖是仅有的两种“泛疾病”风险因素之一（另一个是吸烟），几乎对所有疾病类别都会提升风险。这让人们以全新的眼光、更大的雄心和真实的资本，重新审视那些曾经陷入停滞的重大疾病领域。KRAS、Myc、β-catenin和p53——那些困扰我们数十年的癌基因殿堂成员——现在，我们认为已经触手可及。我没想到Yosemite会发展得如此之快。这个时代比我意识到的更加重要，这既让人感到畏惧，也让人充满力量。

在结束之前，你怎么看待长寿行业？

我不想过早离开，长寿对我个人来说很重要。但我不认为我们——或者任何人——对这件事真正弄清楚了。问遗传学家，他们会谈端粒；问免疫学家，他们会谈T细胞效能衰退；问代谢组学家，又是另一套答案。衰老领域目前没有像物理学那样的统一大理论。我不认为你有一个单一的“长寿问题”——我认为你的身体在不同细胞类型上衰老方式各异，而这一切的相互作用，就是我们所说的衰老。针对每个人进行个性化优化，正是医疗保健应该做的事，但我不知道你如何将长寿变成一门放之四海而皆准的生意。

Q&A

Q1：Reed Jobs创办的Yosemite基金专注于哪个领域，投资逻辑是什么？

A：Yosemite是一家专注肿瘤学的风投公司，只投癌症相关的生物科技。它的独特之处在于会亲手从零孵化公司，结合慈善资金与商业投资，深入大学实验室的早期研究阶段介入，降低早期风险。第二期基金目标募资3.5亿美元，大约三分之一用于自孵公司，其余跟投他人项目。

Q2：AI在肿瘤药物研发中具体发挥什么作用？

A：AI目前主要在两方面改变肿瘤药物研发：一是大幅加速基础性研究工作，速度极快且结果可复现；二是帮助发现过去无法触及的药物靶点。历史上只有大约15%的基因组可成药，AI正在突破这一限制。此外，AI还能帮助构建“合成对照组”，从而将临床试验的患者需求减半，显著缩短试验周期，FDA目前也在积极推动这个方向。

Q3：p53基因为什么是攻克癌症的关键靶点？

A：p53是人类癌症中被抑制频率最高的肿瘤抑制基因，几乎每一种癌症都必须先将其“关闭”才能存活。理论上，如果能重新激活p53或攻击其突变形式，将打击几乎所有癌症的共同弱点。然而这一靶点至今从未被成功攻克。Yosemite目前正通过旗下三家公司、多种策略同时对p53发起攻击。

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