我国科学家合成新型工程菌DB1精准靶向消灭实体肿瘤

肿瘤治疗领域迎来重大突破。近日，我国科研团队在合成生物学方向取得重要进展，成功构建了一种能够精准靶向并消灭实体肿瘤的工程菌DB1。这项研究不仅揭示了细菌疗法的核心机制，也为未来癌症治疗提供了全新的潜在策略。

2025年3月4日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室刘陈立研究员团队联合中国科学院上海营养与健康所研究员肖意传团队等，在国际顶级学术期刊《细胞》上发表了这项最新成果。研究通过定量合成生物学方法，构建了名为DB1的特殊工程菌株，成功实现了在多种动物模型中消灭实体瘤的目标。

细菌疗法的历史与复兴

利用细菌治疗肿瘤并非全新概念。早在1868年，德国医生Busch就观察到恶性肿瘤患者在感染丹毒后，肿瘤病灶得到缓解。此后，外科医生William B. Coley使用灭活细菌制成“科利毒素”用于治疗。然而，由于当时疗效难以预测，加上放疗、化疗等可预测性更强的疗法兴起，细菌疗法逐渐沉寂。

如今，合成生物学的发展让细菌疗法重获新生。通过对细菌基因进行重新编程，科学家可以合成具有多样化诊疗能力的“细菌机器”。然而，细菌为何能治疗实体瘤、如何逃避免疫系统、为何能定殖在肿瘤内等关键机制问题长期悬而未决，成为阻碍其迈向临床应用的瓶颈。

合成抗瘤菌株DB1的设计原理

为解析这些机制，研究团队以沙门氏菌为底盘细胞，成功构建了DB1菌株。该菌株的核心设计在于利用实体瘤内部缺氧的环境特点。团队开发了能够响应氧气浓度的启动子来驱动细菌必需基因表达，确保细菌在正常组织（有氧环境）快速死亡，而在实体瘤内（低氧环境）可以生存并增殖。

此外，研究引入了来自李斯特菌的溶血素蛋白Listeriolysin O，增强了细菌穿透肿瘤组织的能力，同时敲除了沙门氏菌的毒性基因以降低生物安全风险。动物实验显示，DB1能在肿瘤中高效定殖并持久存在，而在正常组织中则迅速消失，证明了其强大的肿瘤靶向性。

揭示细菌靶向与抗瘤的核心机制

研究团队通过定量实验和数学模型，揭示了DB1抗瘤的“致胜法宝”——免疫细胞因子白介素-10。团队发现，肿瘤内的免疫细胞表面存在更多的白介素-10受体。DB1能够让肿瘤内的巨噬细胞产生更多白介素-10，该因子与肿瘤内CD8+ T细胞表面的受体结合，从而激活CD8+ T细胞发挥抗瘤功能。

更有趣的是，白介素-10还能让追逐细菌进入肿瘤的中性粒细胞运动力下降，形成“围而不剿”的局面，使细菌得以躲过杀伤。相反，在正常组织中，由于免疫细胞白介素-10受体水平低，细菌无法激活这一通路，因此会被快速清除。这种差异源于一种称为“迟滞效应”的定量规律。

未来展望与临床潜力

研究进一步发现，“白介素-10受体高表达”的现象在人类不同癌症患者的组织中普遍存在，这为基于白介素-10的肿瘤免疫治疗提供了新的理论依据。DB1在结肠癌、黑色素瘤、膀胱癌等多种动物实验模型上都展现了优异的治疗效果。

目前，研究团队正基于这一重要发现，设计并优化新一代合成细菌疗法，并正在向临床试验推进。通过科学研究与产业化应用的“双轮驱动”，随着对机制的深入解析以及在更多肿瘤类型中的研究，有望进一步完善细菌免疫疗法，为恶性实体瘤患者带来新的希望。

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