ICML 2026：德睿智药AI精准预测全原子多肽设计模型PepFGLD

在药物研发领域，多肽分子在调控蛋白-蛋白相互作用方面展现出独特价值。相较于传统小分子，多肽具备显著优势，例如能够结合浅表界面、实现高特异性识别，并调控复杂的生物功能。然而，多肽天然具有较高的构象柔性，尤其在受体结合界面处，其序列、三维结构和结合构象三者相互牵制，这对AI建模提出了更高要求。

核心挑战在于：如何生成既满足受体约束，又具备物理合理性的多肽结构？这是AI多肽设计领域亟待解决的关键课题。

针对这一难题，德睿智药（MindRank AI）算法团队与青岛大学李臻教授团队联合推出了PepFGLD框架——一个受体约束、柔性感知的全原子多肽设计模型。简而言之，该模型在充分考量多肽高度柔性的基础上，不仅能生成正确的氨基酸序列，还能同步输出精确到每个原子的三维空间结构。这意味着，所设计的药物分子在物理上切实可行，并能与目标受体紧密结合。

PepFGLD为攻克复杂疾病开辟了一条全新的技术路径。相关研究论文《Flexibility-Aware Geometric Latent Diffusion for Full-Atom Peptide Design》已被ICML 2026接收，即将在第43届国际机器学习大会上亮相。

论文地址：https://icml.cc/virtual/2026/poster/62058

合作成果：面向全原子多肽设计的PepFGLD框架

PepFGLD的核心架构基于“潜在扩散模型”（Latent Diffusion Model），研究团队提出了一种受体约束、柔性感知的全原子多肽设计方法。其核心研究思路可概括为：基于“柔性感知序列-结构变分自编码器（Flex-VAE）”和“时间相关能量引导扩散（TDEG）”的潜在扩散模型。

首先来看结构表示与数据建模。模型将每个多肽结构表示为全原子几何图，用以捕捉精细的原子级几何约束。为提升建模效率，研究团队还定义了通道增强的残基图——每个残基由14个预定义的原子通道坐标表示，涵盖主链和侧链原子。同时，结构样本通过编码器被映射为潜在空间中的点云表示，以便在较低维度的连续空间内进行扩散和采样。

PepFGLD的创新之处在于，它别出心裁地引入了三个核心模块。第一个是柔性感知编码器（FlexEGNN），专门捕捉多肽在受体结合界面中的局部构象变化，提升模型对柔性结构和界面形变的感知能力。第二个是双向交互模块（SSBIM），它同时建模氨基酸序列与三维结构之间的动态关系，使生成结果更贴近真实受体环境下的多肽构象。第三个是时间相关能量引导（TDEG），在生成过程中引入物理约束，引导模型逐步生成更稳定、更合理的全原子多肽结构。

训练策略也颇具巧思。研究团队采用了两阶段训练策略：先进行无监督预训练，让AI学习数万个蛋白质片段的结构，使其掌握自然界分子构成通用的结构恢复能力；随后进行精细化微调，利用真实的“蛋白质-多肽复合物”数据进行训练，使AI学会捕捉特定受体界面的构象偏好和空间约束——这好比根据特定的“锁”（受体界面）来定制一把“钥匙”。

在推理阶段，模型先在潜在空间进行反向扩散采样，同时施加TDEG引导，获取优化的序列-结构联合潜在状态。然后，通过解码器将这些潜在变量重新构建为包含完整原子坐标的蛋白质-多肽复合物结构。这套流程确保PepFGLD不仅能生成高亲和力的多肽序列，还能提供物理上一致且几何精确的三维结合姿态。

实验成果：更精准、更稳定的药物候选分子

在PepBenc和PepBDB等权威多肽设计基准数据集上，PepFGLD的表现堪称亮眼：

性能提升显著。在PepBench和PepBDB等多个基准测试中，PepFGLD在结合能（ΔG）、设计成功率、多样性和一致性等指标上，均显著优于HSRN、dyMEAN、PepGLAD等现有领先模型。

物理可行性更高。实验数据表明，PepFGLD生成的多肽构象更接近参考的能量景观，尤其在处理高柔性区域（如无规卷曲部分）时，表现出更强的适应性和准确性。

物理连贯性同样出色。案例研究显示，PepFGLD能够生成连续且稳定的分子主链轨迹，有效避免了传统方法中常见的结构断裂或原子重叠问题。

通过引入柔性感知机制和物理能量引导，PepFGLD将多肽药物设计从“试错”模式推向了“AI精准预测”的新阶段。该模型在处理动态界面和全原子细节方面的卓越表现，使其成为推动下一代高特异性多肽疗法开发的理想数字化引擎。

可以预见，PepFGLD技术不仅能提高设计高质量、可入药多肽分子的效率，还将为未来针对癌症、免疫疾病等高风险领域的药物研发带来全新的数智化范式和新的治愈希望。

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